Слідами Паризької конференції. Результати клінічних випробувань нових схем лікування ТБ

Хочемо звернути Вашу увагу на ще декілька цікавих доповідей, що були представлені на 44-й Всесвітній конференції зі здоров'я легень, що відбулася у Парижі на початку листопада. Мова йде про нові режими лікування, випробування яких було анонсовано ВООЗ у 2012 році і стало першою за багато років спробою суттєво змінити підходи до лікування туберкульозу.

Учасникам конференції уперше були представлені результати декількох клінічних випробувань:

  • нового протитуберкульозного препарату бедаквіліну (BDQ, TMC207),
  • скороченого режиму лікування туберкульозу, чутливого до основних протитуберкульозних препаратів, із застосуванням гатіфлоксацину, а також
  • призначення підвищених доз рифампіцину.

Результати вказаних досліджень, деякі з яких ще тривають, виявилися досить неоднозначними і викликали настільки жваву дискусію, що можуть бути названі центральною темою цьогорічної конференції. Нижче наводимо переклад представлених на конференції доповідей.

 

Кінцеві результати 120-тижневої Фази ІІ рандомізованого подвійного сліпого дослідження з контролем плацебо по лікуванню МРТБ 24-тижневою схемою з застосуванням бедаквіліну (С208)

A Diacon,’ A Pym,2 M Grobusch,3 J De Los Rios,4  E  Gotuzzo,5  I Vasilyeva,6  V  Leimane,7  B  Dannemann.8 Science and Technology, Centre for Clinical Tuberculosis Research and National Research Foundation Centre of Excellence for Biomedical Tuberculosis Research, Faculty of Health Sciences, University of Stellenbosch, Cape Town, 2Medical Research Council, Medical Research Council, Durban, South Africa, 3lnfectious Diseases, Center of Tropical Medicine and Travel  Medicine,  Division of  Internal Medicine Academic Medical  Center,  University of  Amsterdam,  Amsterdam, Netherlands, 4Servicio de Neumologia, Centro de Excelencia para el control de Ia Tuberculosis ‘Niño Jesus’, Hospital MarIa Auxiliadora,  Lima, 5lnstituto de Medicina Tropical Alexander  von  Humboldt,  Universidad  Peruana  Cayetano  Heredia, Heredia, Peru; 6Russian Academy of Medical Sciences, Central Tuberculosis Research Institute, Moscow, Russian Federation; 7Centre of Tuberculosis and Lung Diseases, Riga East University Hospital, Riga, Latvia; 8Research & Development, LLC, Janssen, Titusville, NJ, USA. e-mail:

Актуальність питання

Бедаквілін (ТМС207, BDQ) – це діарилхінолон з новим механізмом протитуберкульозної дії. У Фазі ІІ рандомізованого подвійного сліпого дослідження (Етап 2 NCT00449644), використання BDQ, доданого до основної схеми лікування МРТБ на термін більше 24 тижнів, прискорило конверсію культури мокротиння у пацієнтів з туберкульозом з множинною медикаментозною резистентністю (МРТБ) у порівнянні з плацебо (середній час конверсії культури – 83 vs. 125 днів, відповідно) (IUATDL 2010). Ви звітуємо про кінцеві результати, отримані через 120 тижнів спостереження за хворими.

Методи

Пацієнти з МРТБ, позитивним за мазком, отримували щодня по 400 мг BDQ однократно протягом 2 тижнів, після чого отримували по 200 мг тричі на тиждень протягом 22 тижнів (79 пацієнтів) або плацебо (81 пацієнт), як доповнення до базової схеми. Підтверджену конверсію культури мокротиння на рідкому середовищі було прийнято за основний критерій дієвості. Моніторинг лікування включав г культуральне дослідження мокротиння, дослідження побічних ефекти, біохімічних показників та результатів ЕКГ. Проводилося спостереження за пацієнтами протягом 120 тижнів від початку дослідження.

Результати

Пацієнти були в основному чоловічої статі (63%), середній вік – 34 роки. У 80% пацієнтів мали місце розпад легеневої тканини,  15% були ВІЛ-позитивними, з середнім рівнем CD4 454,5 кл/мм3. Дослідження проводилося на фоні наступних найчастіше вживаних антибактеріальних препаратів: піразинамід, етамбутол, етіонамід, канаміцин / амікацин та офлоксацин. При прийомі BDQ через 120 тижнів частота конверсії культури становила  62,1% (в групі плацебо з 43,9%, р=0,035). Загальна частота побічних реакцій була схожою в обох групах. У групі BDQ середні абсолютні значення інтервалу QT загалом збільшилися у порівняні з контрольною групою через 24 тижні. Зміни були очевидними в перший тиждень, з середнім зростанням на >10 мс з п’ятого  і надалі та зі зменшенням після 24-го тижня. Найвище середнє значення збільшення становило 16,2 мс. У 6 пацієнтів в групі плацебо розвинувся стан, що передує появі РРТБ (мультирезистентний туберкульоз з додатковою резистентністю до фторхінолонів або аміноглікозидів), або РРТБ. У групі, яка отримувала BDQ, таких випадків не спостерігалося. Загалом, померло 10 пацієнтів в групі BDQ та 2 пацієнти в групі плацебо; 1 з 10 пацієнтів групи BDQ помер у перші 24 тижні лікування, а 9 з 10 – після 24 тижнів (в середньому через 334 дні після прийому останньої дози BDQ, від 89 до 911 днів). Зв’язку цих випадків із призначенням BDQ виявлено не було. Основною причиною смертей був туберкульоз (5 пацієнтів у групі BDQ та 1 пацієнт у групі плацебо).

Висновок

Додавання BDQ до базової схеми лікування призвело до значного збільшення частоти конверсії  культури після 120 тижнів, що вказує на те, що реакція у 24 тижні може бути надійним прогностичним фактором вилікування пацієнта через 120 тижнів. BDQ в основному добре переносився пацієнтами. Дієвість та безпечність дозування BDQ протягом 9 місяців буде оцінюватися в Фазі 3 дослідження.

 

 

Бедаквілін як компонент схеми лікування туберкульозу з множинною медикаментозною стійкістю: проміжні та кінцеві результати другої фази дослідження без контрольної групи

A Pym, A Diacon,2 F Conradie,3 S Tang,4 N Bakare,5  M Haxaire-Theeuwes,5 B Dannemann.5  1KwaZulu-Natal Research Institute for TB and HIV, Medical Research Council, Durban, 2Science and Technology, Centre for Clinical Tuberculosis Research and National Research Foundation Centre of Excellence for Biomedical Tuberculosis Research,  Faculty of Health Sciences, University of Stellenbosch, Cape Town, 3Medicine, Clinical Research Unit, Faculty of Health Sciences, University of the Witwatersrand, Johannesburg, South Africa; 4Tuberculosis Diagnosis and Treatment Center, Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai, China; 5Research & Development, LIC, Janssen, Titusville, Ni, USA; 6lnfectious Diseases BVBA, Janssen, Beerse, Belgium. e-mail:

Актуальність питання

ТМС207-ТіDР13-С209 (NCT00910871) – це друга фаза дослідження бедаквіліну (BDQ, TMC207) без контрольної групи як компоненту індивідуалізованої схеми лікування туберкульозу з множинною медикаментозною стійкістю.

Дизайн/методи

До участі в дослідженні залучалися пацієнти у віці 18 років та старші, з підтвердженим легеневим туберкульозом з множинною медикаментозною стійкістю (нові випадки та випадки повторного лікування). Пацієнти з туберкульозом з розширеною медикаментозною стійкістю (РРТБ) включалися в дослідження тільки, якщо ізолят M. tuberculosis у них був вірогідно чутливим до трьох і більше препаратів, включених у базову схему лікування.  Усі пацієнти отримували BDQ протягом 24 тижнів (400 мг щодня протягом 2 тижнів, 200 мг тричі на тиждень протягом 22 тижнів) з індивідуалізованою базовою схемою лікування. Базова схема лікування призначалася лише до  18 місяців. Протягом 96 тижнів після завершення лікування препаратом BDQ проводилося спостереження за пацієнтами. Представлені результати – це результати проміжного аналіз на момент, коли всі пацієнти завершили 24 тижні лікування або припинили його раніше.

Результати: Лікування препаратом BDQ розпочали 233 пацієнти з 11 країн. З модифікованої групи лікування були виключені 28 пацієнтів з чутливим туберкульозом або негативним результатом MGIT культури на початку лікування. В модифікованій групі лікування 64.4% були чоловіки, середній вік пацієнтів 34,9  років, 5,1% ВІЛ+; 86,3% пацієнтів раніше отримували лікування препаратами другого ряду. До початку лікування у 45,4% пацієнтів був МРТБ, у 21,5% – стан, що передує появі РРТБ (мультирезистентний туберкульозу з додатковою резистентністю до фторхінолонів або аміноглікозидів), а у 17,6% був РРТБ; 78,5% мали резистентність до піразинаміду (популяція модифікованої групи лікування). 89,7%  пацієнтів в рамках своєї базової схеми лікування приймали фторхінолони, 52,8% офлоксацин та 33,9% – левофлоксацин (група лікування).

Протягом періоду лікування препаратом BDQ , 88,8%  пацієнтів повідомили про виникнення одної та більше побічних реакцій (група лікування). Найчастішою побічною реакцією (>10%) були гіперурікемія (13,7%), болі в суглобах (11,6%), а також тошнота (10.7%). Важкі побічні реакції під час прийому препарату BDQ відмічалися у 14 пацієнтів (6,0%); один випадок важкої побічної реакції був пов’язаний з прийомом BDQ (пролонгація інтервалу QT на ЕКГ). Два пацієнти (0,9%) померли протягом періоду дослідження препарату BDQ; жодна з смертей не вважалася такою, яка могла б бути пов’язана з прийомом препарату BDQ або зі значеннями інтервалу QT >500 мс. Середня величина збільшення інтервалу QT через 24 тижні була більшою у 17 пацієнтів, що приймали клофазимін (31,94 мс), у порівнянні з тими, хто не приймав (12,28 см) цей препарат. Через 24 тижні у 79,5% пацієнтів відбулася конверсія культури мокротиння за тестом MGIT, з середнім періодом конверсії 57 днів. Частота конверсії становила 87,1%, 77,3% та 55,6% у пацієнтів з МРТБ, станом, що передує РРТБ, та РРТБ, відповідно. Частота конверсії мокротиння у пацієнтів без каверн, з кавернами розміром 2 см в одній легені, а також з кавернами розміром 2 см в обох легенях, становила 88,6%, 75,2% та 73,1%, відповідно.

Висновок: Додавання препарату BDQ до схеми лікування МРТБ у пацієнтів з історією значного медикаментозного навантаження добре переноситься та призвело до високої частоти конверсії культури мокротиння через 24 тижня після початку лікування. Кінцеві результати будуть представлені через 120 тижнів після початку лікування препаратом BDQ.

 

 

Мікробіологічна дієвість та безпечність Бедаквілліну ( TMC 207) у лікуванні туберкульозу з множинною медикаментозною стійкістю: проміжний аналіз когорти пацієнтів з МРТБ/РРТБ

Lorenzo Guglielmettl1, Jerdme Robert', Damien Le DO2'3, Mathilde Frechet-Jaehym2, Diane Martin1, Natalie Metivier2  'Centre National de Reference des Mycobacteries et de la Resistance des Mycobacteries aux Antituberculeux (CNR-MyRMA), Paris;2Centre Hospltalier de Bligny, Briis-sous-Forges, France; 'CHU Raymond Poincare, Garches, France

Актуальність питання

Поява медикаментозної резистентності становить значну загрозу глобальному питанню контролю за туберкульозом. Лікування туберкульозу з множинною та розширеною медикаментозною стійкістю є тривалим процесом, який часто ускладнюється важкими побічними ефектами та часто є неефективним. Бедаквіллін (TMC207) є першим засобом нової фармакологічної групи, введенним у клінічну практику лікування туберкульозу за останні 40 років.

Методи

Ретроспективний проміжний аналіз моно центрової когорти пацієнтів з МРТБ/РРТБ, госпіталізованих в період з січня 2011 по грудень 2012 р., які отримали лікування комбінацією препаратів, що включала препарат TMC207.

Результати

Дослідження включало 24 пацієнта. У 12 був РРТБ і у 12 – МРТБ: 2 з них були чутливими (S) до амінгоглікозидів та офлоксацину, 8 мали резистентність до офлоксацину, але були чутливими до аміногликозидів, а ще 2 були резистентними до аміногликозидів, але чутливими до офлоксацину. Штами були резистентними в середньому до 7 (3-11) препаратів, за винятком ізоніазиду та ріфампіцину.

Середній вік групи був 40 років. 23 (96%) особи народилися за межами Франції, у країнах Східної Європи, які не належали до Євросоюзу. У 23 пацієнтів був легеневий туберкульоз, в основному на важкі форми (порожнини виявлені у 87%, двосторонній − у 78% хворих). 13 пацієнтів були інфіковані вірусом гепатиту С,  жоден з пацієнтів не був ВІЛ-позитивним.

Лікування препаратом TMC207 було завершене у 10 випадках (середня тривалість: 185 днів), а у 14 пацієнтів воно ще продовжуветься (середня тривалість: 253 дні). Найчастіше з препаратом TMC207 поєднувалися такі складові: Піразинамид (n=7), Амікацин (n=20), Монофлоксацин (n=10), ПАСК (n=17), Циклосерин (n=13), Лінезолид (n=22) та Іміпенем / Амоксицилін +Клавуланат (n=13). Хірургічне втручання (лобектомія/двостороння лобектомія) було виконано у 5 випадках, у середній термін 75 днів від початку терапії препаратом TMC207.

У 19 пацієнтів були позитивні результати мікроскопії мазка мокротиння та культурального дослідження мокротиння на момент початку лікування препаратом TMC207: після 3 та 6 місяців терапії результати мікроскопії мазка мокротиння були негативними у 10 (53%) та 13 (68%) випадках відповідно, а результати культурального дослідження були негативними у 13 (68%) та 18 (95%) пацієнтів, з середнім періодом конверсії культури 87 днів.

Протягом періоду лікування препаратом TMC207 було зареєстровано принаймні по одному випадку збільшення інтервалу QT у 13 пацієнтів, а у шести інтервал QT перевищував 60 мсек: не було статистично значимої різниці з групою пацієнтів, що отримували лікування в той же час фторхінолонами або клофазаміном.

Лікування препаратом TMC207 не було пов’язане з клінічно значимими побічними реакціями і було перерване лише в одному випадку у зв’язку із інтервалу QT.

Висновки

Використання схем лікування, що містять препарат TMC207, призвело до конверсії культури мокротиння у 95% випадків когорти пацієнтів з важким МРТБ/РРТБ з багатьма додатковими видами медикаментозної резистентності. Препарат має хорошу клінічну переносимість.

 

 

Мультицентрове рандомізоване контрольоване клінічне дослідження по оцінці токсичності ріфампіцину у високих дозах при лікуванні легеневого туберкульозу (RIFATOX)

A Jindani1, B Shrestha2, I Westermann de Patino3, R Alvarez de Fernandes3, T Gonzales3, D Atwine4, M Bonnet5, N Patel1, G Borgulya1 and D Mitchinson1. 1 Infection and Immunity Research Centre, Division of Clinical SДІences, St. George’s, University of London. 2 German Nepal Tuberculosis Project, Kathmandu, Nepal. 3 Centers Broncopulmonares, Cruz Roja, Santa Cruz, Bolivia. 4 Epicentre, c/o MSFCH Geneve, Switzerland. 5 MSF-Epicentre, Mbarara, Uganda.

Актуальність питання

Лабораторні дослідження та дослідження на тваринах показали, що вищі за звичайні дози ріфампіцину збільшують його бактерицидну дію проти M . tuberculosis. Метою цього дослідження було вирішення питання, чи призведе збільшення щоденної дози ріфампіцину з 10 мг/кг до 15 мг/кг та 20 мг/кг протягом перших чотирьох місяців стандартної шестимісячної схеми лікування до виникнення важких побічних реакцій.

Методи

До участі в дослідженні були залучені ВІЛ-негативні пацієнти з вперше виявленим туберкульозом у Катманду (Непал), Санта Крузі (Болівія) та Мбарарі (Уганда) за умови відповідності критеріям включення. Усі пацієнти отримували лікування за шестимісячною схемою, рекомендованою ВООЗ. Рандомізовані групи хворих отримували стандартне лікування (контрольна група, КГ) або стандартне лікування із призначенням  більш високої дози ріфампіцину (15 мг/кг, Схема 1, С1 або 20 мг/кг,  Схема 2, С2) протягом перших чотирьох місяців. Дослідження функції печінки здійснювалося  через 2, 4, 8, 12 та 16 тижнів після початку лікування. Культуральне дослідження мокротиння проводилось перед початком лікування та через 8 тижнів після початку лікування.

Результати

В дослідження було включено загалом 300 пацієнтів. Представлені результати від 250 пацієнтів, які завершили лікування в таких групах: 84 – в КГ, 84 у С1 та 82 – у С2. Середній вік пацієнтів становить 29 років, чоловіки становили  68%. Було зареєстровано 34 випадки побічних реакцій, з-поміж яких був лише один випадок гепатотоксичного ефекту у С1, класифікований як важкий. Зареєстровано  38 випадків порушень протоколу моніторингу лікування. З 220 пацієнтів, у яких були результати культурального дослідження до початку лікування та після 8 місяців лікування, частота негативних результатів посіву через 8 тижнів становила 80,5% (КГ), 85% (С1) та 85,5% (С2).

Висновки

Збільшення дозування ріфампіцину до 15 мг/кг та 20 мг/кг не призвело до зростання частоти побічних реакцій. Лінійна регресія вказує на тенденцію до більш високих показників АЛТ при збільшенні дози ріфампіцину, що свідчить про необхідність обережного підходу до збільшення дози.

 

 

Рандомізоване контрольоване дослідження лікування легеневого туберкульозу, викликаного чутливим збудником, із застосуванням чотирьохмісячної схеми з гатіфлоксацином у порівнянні зі стандартною шестимісячною схемою лікування: основні результати дослідження OFLOTUB щодо дієвості та безпечності

Corinne Merle1, Katherine Fielding1, Olivier Lapujade2, Oumou Bah3 Sow, Martin Gninafon4, Mame Bocar Lo5, Joseph Odhiambo6, Thuli Mthiyane7, Boubacar Bah3, Ferdinand Kassa4, Alimatou N’Diaye5, Evans Amukoye6, Roxana Rustomjee7, Bouke de Jong8, John Horton9, Christian Perronne10, Helen MДІlleron11, Christian Lienhardt12 and Peiro Olliaro2 on behalf of the OFLO-TUB/GatifloxaДІn for TB (UK/France/Switzerland/Belgium/Benin/Guinea/Senegal/Kenya/South Africa)

Актуальність питання

Більш короткі схеми лікування туберкульозу можуть стати суттєвим кроком уперед  у веденні випадку туберкульозу та в системі контролю за туберкульозом взагалі. Фторхінолони четвертого покоління мають потужні протимікробні властивості, продемонстровані як дослідженнями in vitro, так і in vivo. OFLOTUB – третя фаза (основна)  дослідження в рамках проекту «Розробка протитуберкульозного препарату з вмістом гатіфлоксацину», метою якої є оцінка дієвості та безпечності чотирьохмісячної схеми лікування чутливого легеневого туберкульозу з гатіфлоксацином у порівнянні зі стандартною шестимісячною схемою.

Методи

Рандомізоване мультицентрове контрольоване дослідження рівнозначності стандартного та скороченого режимів лікування проводилося у п’яти африканських країнах (Бенін, Гвінея, Сенегал, Кенія та Південна Африка). Учасниками дослідження були дорослі віком від 18 до 65 років з вперше діагностованим легеневим туберкульозом.

Контрольна група (КГ) отримувала лікування туберкульозу за стандартною шестимісячною схемою, рекомендованою ВООЗ; група втручання (ГВ) отримувала лікування за схемою, що містить гатіфлоксацин у дозі 400 мг в день протягом 4 місяців (6 днів на тиждень): 2 місяці інтенсивної фази лікування (RHZG); 2 місяці підтримуючої фази лікування (RHG).

Первинний аналіз ефективності полягав у порівнянні  частоти несприятливих результатів лікування (а саме,невдача лікування, загострення та інші несприятливі результати лікування, наприклад, смерть) через 18 місяців після початку рандомізації та через 24 місяці після завершення лікування туберкульозу з використанням одностороннього довірчого інтервалу (ДІ) 97,5%. Результати вважалися рівнозначними, якщо різниця в країні становила не більше 6%. Серед інших результатів дієвості розглядалась конверсія культури через 2 місяці після початку лікування, а також результати на момент завершення лікування. Безпечності лікування оцінювалась за частотою побічних реакцій, зокрема гіпер- та гіпоглікемія та подовження інтервалу QT на ЕКГ.

Результати

1836 пацієнтів (919 в групі контролю, 917 в групі втручання) були рандомізовані та розподілені в зазначені групи. Спостереження за цими пацієнтами проводилося протягом 2 років після завершення лікування. Середній вік пацієнтів, що взяли участь в дослідженні – 31 рік, з них 27% жінок і 18% осіб, що живуть з ВІЛ. У пацієнтів групи втручання не було отримано доказів різниці у частоті позитивних результатів культурального дослідження через 2 місяця (-1,8%;  ДІ 4,8-1,2%) та у частоті несприятливих результатів по завершенню лікування (-2,3%;  ДІ 4,7%- 0,2%). Через 24 місяці після завершення лікування різниця в частоті несприятливих результатів становила 3,8% (ДІ -0,3%-8,0%). Результати лікування суттєво відрізнялися по країнах де проводилося дослідження (р=0.035) з різницею у частоті несприятливих результатів 1,4% (ДІ 9,0%- 11,8%) та -4,9% (ДІ -12,2% – 2,5%) у Беніні та Гвінеї, та 11,3% (ДІ 2,3%-20,4%) та 10,3% (ДІ 1,6%- 19,1%) у Сенегалі та Південній Африці. За  ВІЛ-статусом, різниця становила -3,2% (ДІ -14,8%- 8,5%) та 5,9% (ДІ 1,5%- 10,4%) для ВІЛ-позитивних та ВІЛ-негативних пацієнтів, відповідно (p = 0,15). Результати на момент аналізу не відрізнялися від результатів лікування через 18 місяців.

Гіперглікемія 3 або 4 ступеню мала місце під час фази лікування у 2 та 3 пацієнтів з нормальними вихідними глікемічними показниками у контрольній групі та групі втручання, відповідно; 7 (0,9%) та 14 (1,7%) пацієнтів мали подовження інтервалу QT (QT>480 мс) у групі втручання та контрольній групі, відповідно (різниця ризиків -0,1%; ДІ -0,2-0,1).

Висновки

Загалом, результати у групі втручання були схожими на кінець лікування, але чотирьохмісячний режим лікування не продемонстрував рівнозначність через 18 місяців після рандомізації та через 24 місяця після завершення лікування, зі значними розбіжностями в різних країнах. Готується більш детальний аналіз, який пояснить такі результати, з особливою увагою до прихильності до лікування та індексу маси тіла, які могли вплинути на дієвість лікування. Чотирьохмісячна схема лікування з гатіфлоксацином безпечна та добре переноситься.