Особливості клінічного перебігу туберкульозу на тлі ВІЛ-інфекції

Проект «Посилення контролю за туберкульозом в Україні» розпочинає серію публікацій щодо особливостей клінічного перебігу туберкульозу на тлі ВІЛ-інфекції. Актуальність цієї теми зумовлена не лише значним підвищенням захворюваності на туберкульоз, зумовленим поєднанням епідемій туберкульозу та ВІЛ, а й змінами у клінічних проявах захворювання, з якими доводиться зустрічатися спеціалістам. Змінилася структура захворюваності, частіше спостерігаються важкі, поширені форми з поліорганним ураженням, позалегеневі форми туберкульозу. Почастішали такі локалізації позалегеневого туберкульозу, які з появою антибактеріальної терапії майже зникли: туберкульоз шкіри, ротової порожнини, очей. Атиповий перебіг цих форм захворювання та низька настороженість лікарів щодо можливості туберкульозної етіології процесу призводить до запізньої діагностики та неефективного лікування. Першу публікацію із серії "Особливості клінічного перебігу туберкульозу на тлі ВІЛ-інфекції" – огляд статті "Туберкульоз шкіри" ( The Journal of Clinical Aesthet Dermatology, жовтень 2009р.)   можна переглянути за цим посиланням: https://stbcu.com.ua/2014/tuberkuloz-shkiry/

ВІЛ розглядається як головний чинник ризику позалегеневого туберкульозу. Оскільки активний туберкульоз у більшості випадків розвивається в імунокомпетентних осіб, загалом туберкульоз може розвинутися й у ВІЛ-позитивних осіб на тлі будь-якого рівня CD4. Водночас, саме рівень CD4 визначає клінічний перебіг туберкульозу: при рівні СD4 понад 500 кл/мл перебіг захворювання не відрізняється у ВІЛ-позитивних та ВІЛ-негативних осіб. Але в разі тяжкої імунодепресії (тобто рівня CD4 у плазмі нижче 200 кл/мл, що характерно для прогресування ВІЛ) ймовірність розвитку позалегеневого туберкульозу навіть вища, ніж ізольованого ураження легень. Із патогенетичної точки зору така асоціація пояснюється тим, що зниження концентрації CD4-лимфоцитів унеможливлює формування класичної туберкульозної гранульоми, біологічна роль якої полягає в обмеженні запалення й запобіганні дисемінації. Отже, за відсутності природних бар’єрів відбувається гематогенна дисемінація МБТ у більшість органів та тканин. Саме тому на тлі ВІЛ частіше розвивається поліорганне ураження, коли туберкульоз легень комбінується з позалегеневою локалізацією, або виявляється позалегеневий туберкульоз двох та більше локалізацій, або розвивається міліарний (генералізований) туберкульоз. Частота останньої, найбільш несприятливої, форми туберкульозу у ВІЛ-позитивних хворих, згідно з деякими даними, сягає 38%. Смертність від СНІДу значною мірою зумовлена розвитком тяжких форм позалегеневого туберкульозу, насамперед туберкульозу ЦНС, і навпаки, більшість летальних випадків позалегеневого туберкульозу пов’язана з ТБ/ВІЛ-коінфекцією.

Загалом вважається, що у людей, які живуть з ВІЛ, відносний ризик (ВР) розвитку позалегеневого туберкульозу становить 5,0 порівняно з ВІЛ-негативними особами. Є дані про те, що в країнах із високим тягарем ВІЛ і туберкульозу позалегеневі ураження реєструються у 60% хворих на коінфекцію й часто комбінуються з ураженням легень.

В Україні у 2013 році 15,7% серед хворих з уперше в житті встановленим діагнозом туберкульозу становили люди, які живуть з ВІЛ. На позалегеневі ураження припадало 10,6% випадків уперше зареєстрованого туберкульозу. Найчастіші локалізації включали позалегеневий туберкульоз органів дихання (верхніх дихальних шляхів, внутрішньогрудних лімфатичних вузлів, плеври) – 57,8%, туберкульоз кісток та суглобів – 18,3%, периферичних лімфатичних вузлів – 8,4%, сечостатевої системи – 5,6%, ока – 3,3%, центральної нервової системи – 2,7%. Міліарний туберкульоз зустрічався у 1,1% випадків, на решту локалізацій припадало 3,8%.

У патогенезі ТБ/ВІЛ коінфекції на перше місце виходить синдром взаємного обтяження обох інфекцій. Ризик розвитку туберкульозу у ВІЛ-позитивних осіб підвищується одразу після сероконверсії й подвоюється протягом першого року після інфікування, що зумовлено швидким скороченням кількості CD4. Як і у ВІЛ-негативних осіб, на тлі ВІЛ позалегеневий туберкульоз частіше виникає внаслідок реактивації латентної інфекції, але в деяких випадках може виникнути безпосередньо після зараження (наприклад, туберкульоз шийних або черевних лімфатичних вузлів). Водночас, ВІЛ підвищує ризик виникнення захворювання після суперінфікування, із чим, зокрема, пов’язують спалахи мультирезистентного туберкульозу в закладах, де лікуються або перебувають люди, що живуть з ВІЛ. Взагалі, туберкульоз у ВІЛ-позитивних хворих характеризується більш бурхливим перебігом. Середня тривалість захворювання до встановлення діагнозу у ВІЛ-позитивних хворих втричі коротша. Перебіг позалегеневого туберкульозу на тлі ВІЛ зазвичай характеризується поєднанням локальних симптомів, характерних для уражень декількох органів і систем із вираженими явищами загальної інтоксикації.

З іншого боку, туберкульоз також має негативний вплив на перебіг ВІЛ-інфекції, зумовлюючи підвищення ризику прогресування СНІДу та смерті. Є щонайменше три механізми такого впливу:

  • туберкульоз призводить до посилення ВІЛ-віремії;
  • загальна активація імунної відповіді призводить до підвищення вмісту CD4-клітин, що є мішенями для ВІЛ;
  • у хворих на коінфекцію підвищується експресія хемокінових рецепторів CCR5 та CXCR4, що зумовлюють чутливість CD4 до ВІЛ.

Окрему проблему становить розвиток туберкульозу, пов’язаний із синдромом відновлення імунної системи (СВІС). Визначення СВІС при ВІЛ-інфекції буває різним, але зазвичай передбачає певні прояви відповіді організму на антиретровірусної терапії (АРТ) (напр., зменшення вірусного навантаження або збільшення рівня CD4) та ознаки погіршення ускладнюючої інфекції. Зазвичай СВІС розвивається щонайменше через кілька тижнів після початку прийому АРТ (від 10 до 180 днів, але частіше протягом перших 60 діб), і частота виникнення цього синдрому вища, коли прийом АРТ починається на тлі нижчих рівнів CD4. На тлі ефективної АРТ і підвищення рівня CD4 може вперше виникнути туберкульоз або проявитися ураження нових органів та систем у хворих, що вже страждають на туберкульоз. СВІС найчастіше проявляється туберкульозним ураженням легень, периферичних лімфатичних вузлів, ЦНС, шкіри, туберкульозним перитонітом, епідидимітом, перфорацією кишечника.

У ВІЛ-позитивних хворих частіше, ніж у ВІЛ-негативних зустрічається парадоксальне погіршення стану після початку протитуберкульозної терапії. Цей феномен описаний для більшості клінічних форм позалегеневого туберкульозу, але найчастіше зустрічається при туберкульозі периферичних лімфатичних вузлів, плеври, статевих органів, туберкульомі головного мозку, ока. Цю реакцію пов’язують зі стимуляцією імунної відповіді з боку ендотоксинів мертвих мікобактерій. Якщо початок протитуберкульозної терапії збігається з початком АРТ, погіршення може бути більш значним, адже до нього додаються прояви СВІС. Патогенез парадоксально наростаючої реакції у пацієнтів із ВІЛ-інфекцією та туберкульозним лімфаденітом складніший, оскільки СВІС, що виникає після початку прийому АРТ, також посилює запальну реакцію.

Закономірно найдостовірнішим підходом для діагностики туберкульозу є виявлення збудника у зразках уражених тканин. Проте у разі позалегеневої локалізації це не завжди можливо, адже більшість локалізацій характеризується олігобацилярністю. Але зважаючи на складність диференційної діагностики та неспецифічність клінічних проявів позалегеневого туберкульозу, в разі підозри на туберкульоз слід намагатися отримати біологічний матеріал для мікроскопічного, культурального, молекулярного-генетичного та патогістологічного дослідження. Ця рекомендація викладена у Третій редакції Міжнародних стандартів контролю за туберкульозом, що була прийнята у 2014 році. Як першочерговий мікробіологічний діагностичний тест для пацієнтів із підозрою на туберкульозний менінгіт рекомендується використовувати тест Xpert MTB/RIF®, оскільки діагноз треба поставити швидко. Цей тест також рекомендується для діагностики туберкульозу лімфатичних вузлів (Стандарт 4).

Важкість діагностики позалегеневих форм туберкульозу посилюється тим, що, як і за легеневих уражень, у клінічному перебігу немає симптомів, патогномонічних суто для туберкульозу. Тому ефективність діагностики залежить від рівня настороженості лікарів загальної практики та вузьких фахівців – хірургів, гінекологів, урологів тощо – стосовно можливої туберкульозної етіології процесу. За неможливості виявити етіологічний агент зростає роль непрямих методів діагностики, зокрема, методів візуалізації – КТ, МРТ, УЗД. При певних локалізаціях визначальну роль відіграють специфічні методи дослідження, наприклад, флуоресцентна ангіографія (ФАГ) очного дна, спектральна оптична когерентна томографія високої роздільної здатності при туберкульозі ока, ЕхоЕКГ при туберкульозному перикардиті. Широко застосовуються ендоскопічні методи дослідження – бронхоскопія, цистоскопія, торакоскопія. Діагностичними також вважаються цитологічні та біохімічні зміни у специфічних біологічних рідинах – спинномозковій, плевральній, асцитичній рідині. Для низки клінічних форм важливу роль відіграють спеціальні дослідження, на кшталт дослідження аденозиндезамінази (АДА) при серозитах або простата-специфічного антигену (ПСА) при туберкульозі простати.

Враховуючи складність діагностики та несприятливий прогноз у разі міліарного туберкульозу та певних позалегеневих уражень (туберкульозу ЦНС, туберкульозного перикардиту, абдомінального туберкульозу), особливо на тлі ВІЛ, за підозри на туберкульоз, що обґрунтована наявністю чинників ризику, клінічними та інструментальними дослідженнями, численні міжнародні експерти рекомендують призначення лікування навіть за негативного результату мікробіологічних досліджень.

Втім, ефективність непрямих методів діагностики потребує ретельного дослідження, із застосуванням підходів доказової медицини. За відсутності достатньої кількості спостережень кожної окремої форми позалегеневого туберкульозу (адже ця локалізація зустрічається значно рідше, ніж легенева) аналітики застосовують мета-аналіз [1] – підхід, заснований на спеціальній обробці та узагальненні окремих спостережень. За результатами мета-аналізу ефективність кожного методу діагностики оцінюється з погляду чутливості, специфічності, прогностичної цінності негативного та позитивного результату. Крім того, в оцінці вірогідності розвитку захворювання у разі поєднання тих чи інших неспецифічних симптомів та чинників ризику важливими є дані мета-аналізу стосовно поширеності таких проявів при цьому захворюванні.

[1] Мета-аналіз:

  1. Визначення Міжнародної асоціації епідеміологів: «об'єднання результатів різних досліджень, … … яке складається з якісного компонента (наприклад, використання таких заздалегідь визначених критеріїв включення в аналіз, як повнота даних, відсутність явних недоліків в організації дослідження тощо.) і кількісного компонента (статистична обробка наявних даних).
  2. Chalmers  і DG  Altman  http://www.jameslindlibrary.org/illustrating/records/systematic-reviews  мета-аналіз визначено як "якісний систематичний огляд літератури … або … … кількісний синтез первинних даних з метою отримання сумарних статистичних показників".

Література

  1. From the Centers for Disease Control and Prevention. 1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. JAMA 1993; 269:729.
  2. World Health Organization. WHO case definitions of HIV for surveillance and revised clinical staging and immunological classification of HIV-related disease in adults and children. WHO Press, Geneva, Switzerland 2006.
  3. Jones BE, Young SM, Antoniskis D, et al. Relationship of the manifestations of tuberculosis to CD4 cell counts in patients with human immunodeficiency virus infection. Am Rev Respir Dis 1993; 148:1292.
  4. Greenberg SD, Frager D, Suster B, et al. Active pulmonary tuberculosis in patients with AIDS: spectrum of radiographic findings (including a normal appearance). Radiology 1994; 193:115.
  5. http://www.who.int/tb/publications/global_report/2009/update/tbu_9.pdf (Accessed on September 28, 2010).
  6. http://www.who.int/globalatlas/predefinedReports/EFS2008/short/EFSCountryProfiles2008_ZA.pdf (Accessed on September 28, 2010).
  7. Bassett IV, Wang B, Chetty S, et al. Intensive tuberculosis screening for HIV-infected patients starting antiretroviral therapy in Durban, South Africa. Clin Infect Dis 2010; 51:823.
  8. Sonnenberg P, Glynn JR, Fielding K, et al. How soon after infection with HIV does the risk of tuberculosis start to increase? A retrospective cohort study in South African gold miners. J Infect Dis 2005; 191:150.
  9. Geldmacher C, Schuetz A, Ngwenyama N, et al. Early depletion of Mycobacterium tuberculosis-specific T helper 1 cell responses after HIV-1 infection. J Infect Dis 2008; 198:1590.
  10. Wood R, Maartens G, Lombard CJ. Risk factors for developing tuberculosis in HIV-1-infected adults from communities with a low or very high incidence of tuberculosis. J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23:75.
  11. Holmes CB, Wood R, Badri M, et al. CD4 decline and incidence of opportunistic infections in Cape Town, South Africa: implications for prophylaxis and treatment. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 42:464.
  12. Selwyn PA, Hartel D, Lewis VA, et al. A prospective study of the risk of tuberculosis among intravenous drug users with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1989; 320:545.
  13. Corbett EL, Charalambous S, Moloi VM, et al. Human immunodeficiency virus and the prevalence of undiagnosed tuberculosis in African gold miners. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:673.
  14. Shuchman M. Improving global health–Margaret Chan at the WHO. N Engl J Med 2007; 356:653.
  15. Daley CL, Small PM, Schecter GF, et al. An outbreak of tuberculosis with accelerated progression among persons infected with the human immunodeficiency virus. An analysis using restriction-fragment-length polymorphisms. N Engl J Med 1992; 326:231.
  16. Huang CC, Tchetgen ET, Becerra MC, et al. The effect of HIV-related immunosuppression on the risk of tuberculosis transmission to household contacts. Clin Infect Dis 2014; 58:765.
  17. Lahey T, Mackenzie T, Arbeit RD, et al. Recurrent tuberculosis risk among HIV-infected adults in Tanzania with prior active tuberculosis. Clin Infect Dis 2013; 56:151.
  18. López-Gatell H, Cole SR, Hessol NA, et al. Effect of tuberculosis on the survival of women infected with human immunodeficiency virus. Am J Epidemiol 2007; 165:1134.
  19. Badri M, Ehrlich R, Wood R, et al. Association between tuberculosis and HIV disease progression in a high tuberculosis prevalence area. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5:225.
  20. Toossi Z, Mayanja-Kizza H, Hirsch CS, et al. Impact of tuberculosis (TB) on HIV-1 activity in dually infected patients. Clin Exp Immunol 2001; 123:233.
  21. Goletti D, Weissman D, Jackson RW, et al. Effect of Mycobacterium tuberculosis on HIV replication. Role of immune activation. J Immunol 1996; 157:1271.
  22. Wolday D, Tegbaru B, Kassu A, et al. Expression of chemokine receptors CCR5 and CXCR4 on CD4+ T cells and plasma chemokine levels during treatment of active tuberculosis in HIV-1-coinfected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 39:265.
  23. Wolday D, Hailu B, Girma M, et al. Low CD4+ T-cell count and high HIV viral load precede the development of tuberculosis disease in a cohort of HIV-positive ethiopians. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7:110.
  24. Vanham G, Edmonds K, Qing L, et al. Generalized immune activation in pulmonary tuberculosis: co-activation with HIV infection. Clin Exp Immunol 1996; 103:30.
  25. Lawn SD, Bekker LG, Wood R. How effectively does HAART restore immune responses to Mycobacterium tuberculosis? Implications for tuberculosis control. AIDS 2005; 19:1113.
  26. Badri M, Wilson D, Wood R. Effect of highly active antiretroviral therapy on incidence of tuberculosis in South Africa: a cohort study. Lancet 2002; 359:2059.
  27. Girardi E, Antonucci G, Vanacore P, et al. Impact of combination antiretroviral therapy on the risk of tuberculosis among persons with HIV infection. AIDS 2000; 14:1985.
  28. Girardi E, Sabin CA, d'Arminio Monforte A, et al. Incidence of Tuberculosis among HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy in Europe and North America. Clin Infect Dis 2005; 41:1772.
  29. Lawn SD, Badri M, Wood R. Tuberculosis among HIV-infected patients receiving HAART: long term incidence and risk factors in a South African cohort. AIDS 2005; 19:2109.
  30. Keiper MD, Beumont M, Elshami A, et al. CD4 T lymphocyte count and the radiographic presentation of pulmonary tuberculosis. A study of the relationship between these factors in patients with human immunodeficiency virus infection. Chest 1995; 107:74.
  31. Gupta A, Wood R, Kaplan R, et al. Tuberculosis incidence rates during 8 years of follow-up of an antiretroviral treatment cohort in South Africa: comparison with rates in the community. PLoS One 2012; 7:e34156.
  32. HIV-CAUSAL Collaboration. Impact of antiretroviral therapy on tuberculosis incidence among HIV-positive patients in high-income countries. Clin Infect Dis 2012; 54:1364.
  33. Lawn SD, Myer L, Edwards D, et al. Short-term and long-term risk of tuberculosis associated with CD4 cell recovery during antiretroviral therapy in South Africa. AIDS 2009; 23:1717.
  34. McIlleron H, Meintjes G, Burman WJ, Maartens G. Complications of antiretroviral therapy in patients with tuberculosis: drug interactions, toxicity, and immune reconstitution inflammatory syndrome. J Infect Dis 2007; 196 Suppl 1:S63.
  35. Barnes PF, Bloch AB, Davidson PT, Snider DE Jr. Tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1991; 324:1644.
  36. Yang Z, Kong Y, Wilson F, et al. Identification of risk factors for extrapulmonary tuberculosis. Clin Infect Dis 2004; 38:199.
  37. Leeds IL, Magee MJ, Kurbatova EV, et al. Site of extrapulmonary tuberculosis is associated with HIV infection. Clin Infect Dis 2012; 55:75.
  38. Naing C, Mak JW, Maung M, et al. Meta-analysis: the association between HIV infection and extrapulmonary tuberculosis. Lung 2013; 191:27.
  39. Shafer RW, Kim DS, Weiss JP, Quale JM. Extrapulmonary tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. Medicine (Baltimore) 1991; 70:384.
  40. Hudson CP, Wood R, Maartens G. Diagnosing HIV-associated tuberculosis: reducing costs and diagnostic delay. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 4:240.
  41. Ansari NA, Kombe AH, Kenyon TA, et al. Pathology and causes of death in a group of 128 predominantly HIV-positive patients in Botswana, 1997-1998. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6:55.
  42. von Reyn CF, Kimambo S, Mtei L, et al. Disseminated tuberculosis in human immunodeficiency virus infection: ineffective immunity, polyclonal disease and high mortality. Int J Tuberc Lung Dis 2011; 15:1087.
  43. Mtei L, Matee M, Herfort O, et al. High rates of clinical and subclinical tuberculosis among HIV-infected ambulatory subjects in Tanzania. Clin Infect Dis 2005; 40:1500.
  44. Havlir DV, Getahun H, Sanne I, Nunn P. Opportunities and challenges for HIV care in overlapping HIV and TB epidemics. JAMA 2008; 300:423.
  45. Sterling TR, Pham PA, Chaisson RE. HIV infection-related tuberculosis: clinical manifestations and treatment. Clin Infect Dis 2010; 50 Suppl 3:S223.
  46. Diagnostic Standards and Classification of Tuberculosis in Adults and Children. This official statement of the American Thoracic Society and the Centers for Disease Control and Prevention was adopted by the ATS Board of Directors, July 1999. This statement was endorsed by the Council of the Infectious Disease Society of America, September 1999. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1376.
  47. Perlman DC, el-Sadr WM, Nelson ET, et al. Variation of chest radiographic patterns in pulmonary tuberculosis by degree of human immunodeficiency virus-related immunosuppression. The Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS (CPCRA). The AIDS Clinical Trials Group (ACTG). Clin Infect Dis 1997; 25:242.
  48. Pastores SM, Naidich DP, Aranda CP, et al. Intrathoracic adenopathy associated with pulmonary tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. Chest 1993; 103:1433.
  49. Sinkala E, Gray S, Zulu I, et al. Clinical and ultrasonographic features of abdominal tuberculosis in HIV positive adults in Zambia. BMC Infect Dis 2009; 9:44.
  50. Kaplan JE, Benson C, Holmes KK, et al. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm Rep 2009; 58:1.
  51. O'Grady J, Bates M, Chilukutu L, et al. Evaluation of the Xpert MTB/RIF assay at a tertiary care referral hospital in a setting where tuberculosis and HIV infection are highly endemic. Clin Infect Dis 2012; 55:1171.
  52. Monkongdee P, McCarthy KD, Cain KP, et al. Yield of acid-fast smear and mycobacterial culture for tuberculosis diagnosis in people with human immunodeficiency virus. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180:903.
  53. Wilson D, Nachega J, Morroni C, et al. Diagnosing smear-negative tuberculosis using case definitions and treatment response in HIV-infected adults. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10:31.
  54. Conde MB, Soares SL, Mello FC, et al. Comparison of sputum induction with fiberoptic bronchoscopy in the diagnosis of tuberculosis: experience at an acquired immune deficiency syndrome reference center in Rio de Janeiro, Brazil. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:2238.
  55. Pithie AD, Chicksen B. Fine-needle extrathoracic lymph-node aspiration in HIV-associated sputum-negative tuberculosis. Lancet 1992; 340:1504.
  56. Bem C. Human immunodeficiency virus-positive tuberculous lymphadenitis in Central Africa: clinical presentation of 157 cases. Int J Tuberc Lung Dis 1997; 1:215.
  57. Munseri PJ, Talbot EA, Bakari M, et al. The bacteraemia of disseminated tuberculosis among HIV-infected patients with prolonged fever in Tanzania. Scand J Infect Dis 2011; 43:696.
  58. Reid MJ, Shah NS. Approaches to tuberculosis screening and diagnosis in people with HIV in resource-limited settings. Lancet Infect Dis 2009; 9:173.
  59. Havlir DV, Barnes PF. Tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1999; 340:367.
  60. Small PM, Pai M. Tuberculosis diagnosis–time for a game change. N Engl J Med 2010; 363:1070.